Dans un avenir rapproché, parmi les ruines de la ville de Saint-Louis, dorénavant rebaptisée Defiance, les humains cohabitent avec des extraterrestres. Un groupe d’enquêteurs tente d’apaiser les tensions qui résultent de ce voisinage inusité.
Les épisodes de la série proposent une réflexion sur la justice, la tolérance et le désir de vengeance de même que sur la dignité et l’orgueil. De brèves images de sensualité et d’érotisme, de transformations spectaculaires et d’agressions à détails sanglants jalonnent le récit.
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